|
|
Development of pharmacophore-guided molecular docking protocol for design of SARS-CoV-2 main protease inhibitors
Klenor, Mikuláš ; Lepšík, Martin (vedoucí práce) ; Riedlová, Kamila (oponent)
Covid-19 je vysoce nakažlivé onemocnění, jehož původcem je koronavirus SARS-CoV-2. Tato nemoc způsobila globální pandemii a mezi lety 2020 a 2022 si vyžádala přes 6 milionů lidských životů. Vedle očkování proti SARS-CoV-2 přispívajícímu k prevenci vážných průběhů onemocnění představuje použití antivirotik důležitý přístup k léčbě Covid-19. Ověřeným terapeutickým cílem vývoje antivirotik je hlavní proteáza viru SARS-CoV-2 označovaná jako Mpro . Ačkoli bylo navrženo mnoho inhibitorů, z nichž jeden (prodávaný jako Paxlovid) se již používá v klinické praxi, stále přetrvává potřeba vývoje nových výpočetních metodologií pro učinnější návrh nových látek. Tato práce používá pro návrh inhibitorů tzv. farmakofory. Nejprve jsme prozkoumali 298 struktur komplexů Mpro s inhibitory, které byly získány z databáze proteinových struktur (Protein Data Bank; PDB). Definovali jsme 6 skupin látek vázajících se do aktivního místa proteinu odlišnými vazebnými módy. Na základě těchto skupin jsme vytvořili 6 unikátních farmakoforových hypotéz. Ty jsme využili při molekulárním dokování, jehož účinnost byla kvantifikována měřením směrodatné odchylky (angl. root-mean-square deviation, RMSD) generovaných konformací vůči nativním konformacím. Prezentovaný protokol zachytil 177 z 213 ligandů, které se přirozeně vázaly do...
|
|
|
Návrh a syntéza potenciálního modulátoru orexinového receptoru OX2R s využitím in silico metod
Kárová, Barbora ; Doležal, Rafael (vedoucí práce) ; Kolář, Karel (oponent)
Orexinergní nervový systém je komplex neuronů zaujímající v centrální nervové soustavě podstatnou roli v řízení spánkového cyklu a příjmu potravy. Orexinové neurony situované v laterálním hypotalamu produkují orexinové neuropeptidy A a B, které poté interagují s dvěma orexinovými receptory. Snížená produkce těchto neuropeptidů v důsledku ztráty orexinových neuronů je příčinou specifického a vzácného onemocnění narkolepsie, které je v současné chvíli nevyléčitelné. Podstatným milníkem z hlediska výzkumu a vývoje léčiv proti narkolepsii je studie vědecké skupiny Takashiho Nagahary (2015), která syntetizovala prvního nepeptidického agonistu orexinového 2 receptoru (OX2R), a stala se tak vzorem pro racionální design nových agonistů s vyšší šancí dostat se do klinické praxe. Tato bakalářská práce je věnována návrhu a přípravě nového agonisty OX2R s 2-deoxystreptaminovou substrukturou a navazuje na Nagaharův klíčový výzkum prostřednictvím racionálního designu a počítačového screeningu. Teoretická část je věnována literární rešerši této problematiky, Praktická část práce se zabývá návrhem struktur 11 ligandů s využitím in silico a medicinálně chemických metod. Pro finálního kandidáta s optimálními fyzikálně-chemickými vlastnostmi byla poté navržena organická syntéza postavena na retrosyntetické analýze....
|
|
|
Molecular Docking Study Of Potential Drug Candidates Against Borreliosis
Koščová, Pavlína
Lyme borreliosis is one of the most common tick-borne infections, for which there is an extensive need to find a new drug. For this purpose our in silico docking study was carried out to identify drug-likeness of chosen small molecules – potential borreliosis drugs. Its results revealed that BesA compound (C2 form) – a membrane fusion protein present in Borrelia burgdorferi, can play a significant role as a possible drug target compound and therefore it should be further examined in development of potential drugs for Lyme borreliosis treatment.
|
|
|
Mechanizmy podílející se na aktivaci sodíkového transportu TIP peptidem odvozeným z faktoru nádorové nekrózy
DULEBO, Alexander
Cyklický TIP peptid s lektínovou je odvozený ze 17 aminokyselin tumor nekrozního faktoru. Při aktivaci vstřebáváni vody ve zdravých a poškozených plicích in vivo hraje významnou medicínsky využitelnou úlohu. Zadržování kapaliny v plicních sklípcích a intersticiálních prostorech je život ohrožující stav zvaný plicní edém. V současné době je vysoká úmrtnost v důsledku plicního edému spojeného s fyziologickou disfunkcí kapilárně alveolární bariéry způsobována především neexistencí účinných léčiv bez vedlejších účinků. Je známo, že TIP peptid je schopen aktivovat transepiteliální transport sodíkových iontů, jenž je primárním procesem vedoucím k odstranění vody z plic. Bohužel, o mechanizmu účinku TIP peptidu není mnoho známo. Cílem této práce bylo zkoumat primární interakci TIP peptidu s plicními epiteliálními buňkami. S použitím široké škály nových metod a přístupů na úrovni jednotlivých molekul jsem zjišťoval (i) jak interaguje TIP peptid s molekulami na apikální straně plicních epiteliálních buněk? (ii) zda je pro aktivaci odstranění plicního edému TIP peptidem nezbytný jeho transport dovnitř epiteliálních buněk? (iii) jaká je povaha interakce TIP peptidu a jeho neznámého receptoru? (iv) jaká molekula slouží jako receptor pro TIP peptid?
|
host ::
RSS.